银屑病的治疗一直是一个令人困惑的问题。过去几十年中，有关银屑病治疗的研究可能超过任何一种皮肤病。然而，尽管已有为数不少的抗银屑病的治疗方法和药物，但由于疗效不十分理想，或在“便捷、安全”等方面存在着很大的缺陷。如光化学疗法（PUVA、UVB）要求有相应的治疗中心，且有潜在的致光敏性和致癌性。一些系统治疗如环孢菌素有肾毒性，氨甲蝶呤有肝毒性和骨髓抑制，维甲酸有致畸性，焦油制剂易着色且味重，使用不便，患者难以接受。因而上述药物的临床应用受到很大限制。全美银屑病基金会最近一次的普查
表明，只有26%银屑病患者对目前的治疗手段感到非常满意，另外有22%的患者觉得满意，但这两部分的患者还不到所有患者的一半。因此，针对银屑病治疗的研究依然是皮肤病研究领域的一大热点。近年来随着银屑病免疫病理机制研究的不断深入及基因工程技术的突飞猛进，已研制或正在研制一批治疗银屑病的生物制剂，它们的作用位点精确、毒副作用较小，给银屑病患者带来了希望。本文就银屑病的生物制剂作一综述。
1. 生物制剂简介
生物制剂是指从动物组织提取，或利用重组DNA技术大规模合成的具有一定药理活性的生物蛋白分子。其作用机制不外乎两大类：模拟或干扰体内某种蛋白分子的功能。根据其生物学特性可分为三类：抗体，融合蛋白，以及重组细胞因子。胰岛素是最常见的生物制剂。目前，生物制剂早已在糖尿病、血液系统疾病、器官移植等领域广泛使用。一些与银屑病具有类似发病机制的免疫性疾病（包括类风湿性关节炎、克隆氏病）经生物制剂治疗后取得了可喜的疗效，因此，研究者尝试银屑病的生物治疗。
2. 银屑病病理机制
虽然银屑病的病因一直是个谜，但近年来的研究已经表明，作为银屑病皮损部位浸润细胞成分的T淋巴细胞在银屑病的免疫病理机制中扮演了中心角色，银屑病的发病过程可简要归纳如下：①表皮APC细胞捕获抗原（但抗原成分至今尚未明了），呈递给处女T淋巴细胞；②处女T淋巴细胞在抗原和协同刺激分子的双信号刺激下被激活；③T淋巴细胞增殖、分化、迁移、粘附于表皮的角质形成细胞；④激活的T淋巴细胞释放细胞因子，作用于靶细胞（即角质形成细胞），导致银屑病的一系列特征性病理改变。基于对这种免疫机制的了解，银屑病的治疗药物研究也由以往单纯的抑制角质形成细胞增殖转移到针对T淋巴细胞的靶向治疗和针对细胞因子调控这两大领域。
3. 抗银屑病的生物制剂
3.1 针对T淋巴细胞靶向治疗的生物制剂
3.1.1 抗CD25分子 Daclizumab：T淋巴细胞膜上表达的CD25分子（即IL-2R）可与IL-2结合，在T淋巴细胞的激活与增殖过程中发挥重要作用。Daclizumab是人源化的抗CD25单克隆抗体，与CD25具有高度亲和性，能够特异结合后者，干扰IL-2与IL-2R的结合，从而抑制T淋巴细胞的激活和增殖。此药目前处于Ⅱ期临床试验阶段，Krueger等用Daclizumab治疗19例银屑病患者，第1周按2mg/kg，第2、4、8、12周1mg/kg治疗,可使患者的IL-2表达水平下降44.8%,PASI积分改善30%以上,最后一次用药后疗效可持续4周以上。整个临床试验中未发现与Daclizumab相关的明显毒副作用。此外，Mrowietz等采用抗CD25分子单抗Basiliximab治疗2例对常规治疗药物抵抗的慢性顽固性银屑病。例1予20mg静脉滴注，3周后重复治疗1次，PASI积分无明显改善。例2初剂量20mg，第21天及第42天加量至40mg静脉注射，PASI积分下降83.5%，两例均未出现不良反应。
DAB389 IL-2：白介素2白喉融合****（interleukin 2-diphtheria fusion toxin,DAB389IL-2，即IL-2DT）也是一种特异性针对T淋巴细胞表面IL-2R的生物制剂，属融合蛋白。在该制剂中，白喉****的细胞结合区域被IL-2取代，从而阻断IL-2对T淋巴细胞的激活作用。通过受体介导的内吞作用，该分子释放白喉****的酶性片段，抑制细胞内蛋白合成，甚至导致细胞凋亡。Jerry等进行了多中心Ⅱ期临床试验，对41例银屑病患者随机分为不同剂量组，分别按5、10、15μg/kg予以静脉滴注’每周连续给药3次，连续4周，停药后再继续观察4周。结果显示，安慰剂组及小、中、大剂量组的PASI改善超过50％的患者分别为0％、9％、20％、25％，停药4周后则分别为17％、36％、10％、25％，与安慰剂比较，治疗组疗效明显，在统计学上差异有显著性意义。另外经DAB389IL-2治疗后银屑病皮损中的激活T淋巴细胞数量减少。但此药有一定的副作用，常见的副作用为流感样症状，治疗组患者中有10例因出现明显副作用而无法继续治疗。
3.1.2 抗CD2/LFA3分子 Siplizumab（MEDI-507）CD2分子是T淋巴细胞表面的一个主要分子，可与APC细胞膜上的LFA3分子结合而作为记忆T淋巴细胞活化所必需的协同刺激信号，促使后者进一步激活分化。Sliplizumab是一个人源化的抗CD2单克隆抗体，可通过阻断CD2-LFA3协同刺激信号，选择性地干扰记忆性T淋巴细胞（CD45RO＋）的激活进程。此药目前处于Ⅱ期临床试验阶段。
Alefacept：Alefacept是IgG1和LFA-3的融合蛋白分子，可与CD2发生可逆性的结合，同样也是通过阻断LFA-3和CD2的结合来抑制记忆T淋巴细胞的活化，并有诱导CD45RO＋T淋巴细胞发生凋亡的活性。Ellis等对229例慢性银屑病患者进行多中心、安慰剂对照双盲试验。患者随机分组，分别静脉予以alefacept 0.025mg/kg、0.075mg/kg、0.150mg/kg，每周1次，共12周。结果显示不同剂量组患者PASI积分改善分别为38%、53%、53%，与安慰剂组（PASI积分改善为21％）比较，差异有显著性意义（P＜0.001）。同时治疗组外周血记忆T细胞（CD45RO＋）计数明显减少，而且与PASI积分改善呈正相关。副作用轻微，少数患者出现头晕、恶心、寒战、咳嗽等症状。
3.1.3 抗CD28/B7分子 CD28分子是活化T淋巴细胞最重要的膜分子,它与APC上表达的相应配体分子B7-1（CD80）和B7-2（CD86）相结合，经CD28转导活化信号，可增强T淋巴细胞对抗原的应答反应，促使T淋巴细胞迅速活化。由CD28/B7发出的第二信号还可增强细胞因子的基因转录水平及其mRNA稳定性,促进T淋巴细胞的增殖.阻断CD28/B7之间的相互作用,干扰T淋巴细胞的激活、增殖及细胞因子的合成。
CTLA4Ig：CTLA4Ig是一种可溶性融合蛋白，由人CD152分子的细胞外结构部分和IgG1的Fc部分构成，可与APC上的B7-1分子（CD80）和B7-2分子（CD86）结合,阻断CD28介导的协同刺激信号,抑制T淋巴细胞的活化过程。Abrams等用CTLA4Ig治疗43例稳定期银屑病，患者随机分为安慰剂组和0.5mg/kg、4mg/kg、5mg/kg剂量组，分别于第1、3、16、29天静脉注射给药，并观察至26周。结果显示CTLA4Ig治疗组中有46%的患者临床症状改善50%,缓解期可长达147天，高剂量组（4mg/kg、5mg/kg）治疗的疗效则更为显著（9/11），而对照组中仅有1例（4%）达到50%以上缓解。多数患者对CTLA4Ig有良好的耐受性，但也有报道
治疗期间患者可出现外周血淋巴细胞计数降低现象。
IDEC-114：IDEC-114是抗B7-1（CD80）分子的单克隆抗体，能够特异性地阻断B7-1分子与CD28分子之间的相互作用,阻断两者提供的协同刺激信号,从而发挥灭活T淋巴细胞的效应。临床资料提示，用0.5mg/kg至15mg/kg的IDEC-114一次性静脉给药治疗银屑病有效，副作用轻微，部分患者出现头痛、头晕、哮喘、恶心等症状。
3.1.4 抗CD11分子 Hul124：是一种抗CD11a的人源化的单克隆抗体，其靶物质为T淋巴细胞表面的LFA-1，后者可与APC表面上的配体ICAM-1分子结合形成协同刺激信号,诱导T淋巴细胞的成熟与分化。同时，LFA-1作为一种重要的粘附分子,在T淋巴细胞与角质形成细胞之间的粘附过程中也起到重要作用。Hul124一方面可阻断LFA-1/ICAM-1的协同刺激信号,抑制T淋巴细胞活化,另一方面也可阻断T淋巴细胞与角质形成细胞之间的粘附作用,从而发挥抗银屑病作用。一项临床研究提示，用Hul124治疗75例银屑病，患者随机分组，分别予以0.1mg/kg、0.3mg/kg剂量静脉给药，每周1次，经8周治疗后治疗组中48%的病例出现50%以上的临床症状改善,其中25%病例的临床症状改善程度＞75%,而对照组中达到上述改善的病例仅为15%和2%。副作用有头痛、寒战、发热等。最近报道的另一种抗CD11a的人源化的单克隆抗体Efalizumab也能够改善银屑病患者皮损和病理变化。
3.2 调节细胞因子的生物制剂
3.2.1 IL-10 银屑病的一大特征是皮损处Thl细胞因子的数量（包括IFN-γ、IL-2、IL-12）大大超过Th2细胞因子（主要为IL-4、 IL-10、TNF-α),因而认为银屑病是一种典型的Ⅰ型T淋巴细胞疾病。有人针对这种现象提出假设：通过免疫偏离、转换细胞因子的方法，恢复银屑病患者体内的Th1/Th2平衡,也许会使病情得到改善。Asadullah等用IL-10重组分子治疗10例银屑病，按8μg/kg或20μg/kg每天1次或1周3次皮下注射,连续6～7周，结果显示患者PASI改善55.3±11.5%,且患者对IL-10g表现出良好的耐受性,同时还发现患者体内的Th1/Th2比例均趋向正常。
3.2.2 ABX-IL-8 IL-8能趋化中性粒细胞到银屑病皮损处,并能增强T淋巴细胞的致炎作用。IL-8在银屑病发病过程中，并非是一个独立的介质，而是炎症级联中的一部分。ABX-IL-8是一种抗IL-8抗体，它能中和IL-8，阻断IL-8的生理作用，从而达到治疗银屑病的目的。Lohner等用不同剂量的ABX-IL-8治疗银屑病，按0.03～3.0mg/kg剂量1次静脉给药，或按每2周1次低剂量（0.03mg/kg、0.3mg/kg），或按每3周1次高剂量（1.0mg/kg、3.0mg/kg）治疗，结果显示高剂量组治疗患者的皮损改善较为明显，PASI值下降50%以上的占30%。副作用轻微，多数患者有良好的耐受性。
3.3 抗TNF-α治疗 Infliximab是一种抗TNF-α的单克隆抗体，Chaudhari等用Infliximab治疗33例中重度银屑病，患者随机分为 5mg/kg、10mg/kg剂量组，分别于第0、2、4周静脉给药，结果两组患者PASI改善＞75%的分别为82%、73%，与对照组比较，有显著性差异（P＜0.001）。另一种可溶性的重组人TNF-α受体蛋白分子的生物制剂etanercept，按25mg/kg每周2次皮下注射可使26%的关节病型银屑病患者PASI积分改善75%以上,而对照组无1例PASI积分改善达75%以上。
上述两项临床试验结果显示，阻断TNF-α的活性可能有助于银屑病皮损的改善，提示TNF-α在银屑病的病理机制中可能较其他细胞因子更为重要。另外，这两种制剂对于克隆氏病和类风湿性关节炎也有疗效，提示银屑病与这两种自身免疫性疾病之间可能存在着某种内在的联系。
4. 小结
尽管生物疗法的远期作用仍有待进一步观察研究，但勿庸置疑，生物制剂由于选择性高、针对性强、疗效较为确切，有望从众多的银屑病治疗药物中脱颖而出
